苏泽曲林（Suzetrigine、VX-548）是由Vertex Pharmaceuticals（福泰制药）自主研发的全球首个获批上市的靶向Nav1.8（电压门控钠通道1.8）的镇痛药物。该药物通过选择性抑制Nav1.8钠通道（主要在外周神经系统中表达）来阻断疼痛信号传递，不影响中枢神经系统功能，可用于替代阿片类药物治疗中重度急性疼痛，为疼痛患者提供一种非成瘾性的治疗选择。

图1.苏泽曲林结构

1.1苏泽曲林上市信息
苏泽曲林的上市进程获得FDA多项快速审评资格支持，具体关键节点如下：
2022年7月22日，福泰制药宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）授予苏泽曲林突破性疗法认定，用于加速其研发与审评进程；
2023年，FDA进一步授予苏泽曲林快速通道资格，推动药物更快完成临床转化；
2024年7月31日，FDA接收苏泽曲林的新药申请，并授予其优先审查资格，将审评周期从标准的10个月缩短至6个月；
2025年1月30日，苏泽曲林在美国上市，商品名为JOURNAVX®，适应症为成人中度至重度急性疼痛。
1.2 主要国家和地区的苏泽曲林专利情况
表1：主要国家和地区的苏泽曲林化合物及晶型专利情况

二、苏泽曲林API分子的逆合成分析

根据逆合成分析，苏泽曲林（化合物1）由2、3这2个关键片段组成，含有4个手性中心，高效合成化合物2是苏泽曲林制备的技术核心。以下将重点介绍化合物2的合成工艺路线，并简要总结化合物3的合成路线。

图2.苏泽曲林（化合物1）逆合成分析

三、苏泽曲林关键中间体2的合成工艺路线

路线一（原研公司专利CN114945566B）^[1]：以化合物4为原料，经7步反应（与TMSOTf和1,1,1-三氟丙-2-酮反应、环合、三氟甲磺酸酯化、偶联、分子内环合、氢化裂解、酯水解）生成中间体2-rac。

图3.中间体2的合成路线一

路线二（原研公司专利CN117794921A）^[2]：以化合物11和12为原料，先经2步反应（缩合环化、氢化）生成中间体14，再经4步反应（还原、酰化、氰化、水解）生成中间体2。
路线三：以化合物12为原料，经6步反应（内酯化、水解、不对称氢化、脱羧、偶联、构型翻转）生成中间体14，随后生成中间体2。
路线四：以化合物24为原料，经6步反应（还原、磺酰化、氰基取代、水解、偶联、构型翻转）生成中间体14，随后生成中间体2。

图4.中间体2的合成路线二、三、四

路线五（原研公司专利CN117794921A）[2]：以化合物28为原料，经8步反应（脱保护-还原、苄基取代、硅基保护-氟烷基化、脱TMS、开环、环化、脱苄基、氧化）得到中间体2。

图5.中间体2的合成路线五

四、苏泽曲林中间体3的合成工艺路线

路线一（CN102164922A）^[3]：以4-氨基吡啶-2-甲酸为原料，经酯化反应得到中间体3，收率74%。
路线二（CN1210267C）^[4]：以4-硝基吡啶-2-羧酸甲酯为原料，经还原反应得到中间体3。
路线三（CN103958475B）^[5]：以4-氯-吡啶-2-甲酸为原料，经3步反应（酯化、叠氮化、氢化）得到中间体3。

图6. 中间体3的合成路线一、二、三

五、苏泽曲林的合成

路线一（原研公司专利CN114945566B）[1]：化合物2-rac经酰化、缩合反应后，再经SFC手性拆分得到苏泽曲林。

图7.苏泽曲林的合成路线一

路线二（原研公司专利CN117794921A）[2]：化合物2经成盐、酰化、缩合、酯基氨解反应得到苏泽曲林。

图8.苏泽曲林的合成路线二

路线三（CN118772124A）[6]：化合物2和4-氨基吡啶-2-甲酰胺经缩合反应得到苏泽曲林。

图9.苏泽曲林的合成路线三

六、靶向Nav1.8的其它药物信息

  表2：处于临床或上市阶段的靶向Nav1.8的药物信息

参考文献
[1] Steven John Durrant, Nadia Ahmad, Elizabeth Mary Beck, et al. 作为钠通道调节剂的取代四氢呋喃: 中国, 114945566B [P]. 2024-11-12.
[2] Cristian HARRISON, Christopher John DAVIS, Robert Everitt, et al. 用于合成取代的四氢呋喃钠通道调节剂的方法: 中国, 117794921A[P]. 2024-03-29.
[3] Roland Pfau, Kirsten Arndt, Henri Doods, et al. 作为抗炎药的3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-6-甲酰胺: 中国, 102164922A[P]. 2011-08-24.
[4] Gerald Brooks, Eric Hunt, Steven Howard. 用于抗菌的2－羟基－姆替林氨基甲酸酯衍生物: 中国, 1210267C[P]. 2005-07-13.
[5] Dirk CLASSEN-HOUBEN, Andrea WOLKERSTORFER, Oliver SZOLAR, et al. 杂芳基异羟肟酸衍生物及其在治疗、减轻或预防病毒疾病中的用途:中国, 103958475B[P].2015-11-25
[6]朱富强覃鸿健. 一种Suzetrigine的制备方法: 中国, 118772124A[P]. 2024-10-15.

 附：尚科生物可提供的苏泽曲林系列中间体

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