发表于《Brain Research Bulletin》的一项研究结果表明，NAD+前体可能保护多巴胺能神经元免受退化，而退化正是导致帕金森病的原因。浙江大学医学院研究团队在小鼠的饮食中添加了NR，结果发现帕金森病的发展进程被阻止了。相反，抑制NAD+的生成则会加剧小鼠的帕金森行为。NAD+前体可能能够阻止多巴胺能神经元的退化，这有望为帕金森病的治疗提供新的策略。

帕金森病脑细胞退化的驱动因素

大脑中心包含一个复杂的神经“高速公路”网络，对许多重要行为至关重要，包括情绪调节、运动控制和其他认知过程。其中一个连接点——黑质，是产生多巴胺（一种能给我们带来“奖励”和“愉悦感”的化学物质）的特殊脑细胞的所在地。当这些被称为多巴胺能神经元的脑细胞受损或功能异常时，人们通常会患上帕金森病（有时还会出现药物成瘾或其他精神疾病）。

现代帕金森病治疗的主要药物是左旋多巴，这是一种缓解症状的药物，可以补充黑质中丢失的多巴胺。然而，目前尚未发现能够逆转黑质中某些脑细胞神经退行性病变根本原因的帕金森病治疗方法。因此，弄清多巴胺能神经退行性病变的原因对于开发能够阻止或延缓帕金森病进展的疗法至关重要。

许多因素，例如衰老、遗传、毒素和生物因素等都被发现会导致多巴胺能神经元异常或退化。人们对这些因素最终影响多巴胺能神经元的机制有了更多了解，包括线粒体功能障碍和氧化应激，它们在帕金森病的发生和发展中起着重要作用。当活性氧（ROS）的产生和清除失衡导致其积累时，就称为氧化应激。这会导致细胞损伤和多巴胺能神经元的丢失。此外，线粒体功能障碍会加剧氧化应激，形成恶性循环，加速神经元的死亡。

用NAD+阻断小鼠帕金森病

研究结果发现，NAD+（其水平会随着年龄增长而降低，通常与神经退行性疾病等衰老相关疾病相关）对于调节氧化应激的酶至关重要。同样，研究结果发现，补充NAD+前体可以帮助保护线粒体，降低氧化应激，并预防多种健康问题，尤其是在脑细胞中。例如，烟酰胺单核苷酸（NMN）有助于减轻氧化性脑损伤，而NR已被证明可以增强小鼠的记忆力和改善其在衰老和阿尔茨海默病中的脑功能。

这推动研究团队开始研究NAD+生成、氧化应激和帕金森病发展之间的关系。他们发现，黑质中产生多巴胺的神经元通常比同一区域的其他多巴胺能神经元具有更高水平的NAMPT（一种合成NAD+所必需的酶）。当小鼠黑质中的NAMPT被删除后，多巴胺能神经元发生退化，导致小鼠出现类似帕金森病的症状，包括运动障碍和活动受限。

敲除小鼠黑质多巴胺能神经元中的NAMPT基因会导致帕金森病的行为障碍

随后，科学家们研究了提高NAD+合成是否能够逆转氧化应激对黑质多巴胺能神经元的影响。他们连续30天将鱼藤酮（一种已被证实能诱发小鼠帕金森病的氧化应激剂）直接注射到小鼠的黑质中。通过给这些小鼠补充400 mg/kg/天的NAD+前体NR，一半的小鼠免受了多巴胺能神经元的损伤，并且运动障碍的发生也得到了预防。研究人员在先前用于模拟帕金森病的人类细胞中重复了这些结果，证明NAD+前体能够增强细胞存活率并降低氧化应激。

烟酰胺核糖（NR）改善了黑质注射氧化应激剂鱼藤酮的小鼠的行为表现

检测帕金森病患者的NAD+前体

下一步最关键的步骤是观察这些结果在帕金森病患者中的有效性。虽然目前已有关于人体NAD+前体的一些信息——一些小型临床试验表明，NR和NMN可能改善老年人的整体健康状况、线粒体功能和炎症反应——但关于帕金森病的数据仍然不足。目前关于人体NAD+前体的研究大多集中在代谢紊乱、阿尔茨海默病和衰老方面。

或许与挪威卑尔根豪克兰大学医院开展的临床研究最为相关。2022年，由Charalampos Tzoulis领导的研究团队发表了一项小型临床试验的结果，研究结果表明每日服用高达1000毫克NR胶囊可为30名帕金森病患者带来临床获益。一年后，Tzoulis及其同事发表了另一项小型研究的新发现，该研究测试了NR补充剂（每日3000毫克）对20名帕金森病患者为期四周的疗效。尽管NR治疗耐受性良好，未出现任何中度或重度不良事件，但左旋多巴治疗掩盖了患者所观察到的临床获益。

最终，NR或其他NAD+前体（如NMN）是否能预防帕金森病仍未可知。不过，随着挪威研究人员继续深入研究，我们或许很快就能得到更确切的答案。

参考文献：

Chen C, Wang T, Gao TY, Chen YL, Lu YB, Zhang WP. Ablation of NAMPT in dopaminergic neurons leads to neurodegeneration and induces Parkinson's disease in mouse. Brain Res Bull. 2024 Nov;218:111114. doi: 10.1016/j.brainresbull.2024.111114. Epub 2024 Nov 1. PMID: 39489186.