MK-0616(Enlicitide)靶点为PCSK9，可用于治疗高胆固醇血症(hypercholesterolemia)、家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia)等。

图1.MK-0616结构

1.1MK-0616研发历程

MK-0616的研发始于2010s，Merck Sharp & Dohme与Rapha Pharmaceuticals合作，利用mRNA展示技术筛选7‑12聚体环肽文库，获得了针对PCSK9抑制作用的苗头化合物，经多轮结构修饰与成药性优化，获得环肽类候选药物MK-0616。

截止目前，MK-0616已完成3项III期研究(CORALreef HeFH、CORALreef AddOn、CORALreef Lipids)，临床数据证实，该药物可降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，用于治疗原发性高胆固醇血症等。

2026年4月30日，MK-0616已在欧盟递交上市申请；目前在中国和美国均处于Ⅲ期临床阶段。

1.2 主要国家的MK-0616化合物及晶型专利情况

表1：主要国家和地区的MK-0616化合物专利情况

表2：主要国家和地区的MK-0616晶型专利情况

图2.MK-0616(化合物1)逆合成分析

图3.中间体2的合成路线

4.1化学—酶法

路线一^[1]：API原研公司报道，以L-脯氨酸（化合物14）为原料，经脯氨酸羟化酶催化得到15，再经氨基保护、酯化得到中间体3。

路线二^[1]：API原研公司报道，以Boc-β-丙氨酸（化合物16）和甲基丙二酸钾（化合物17）为原料，经5步反应（缩合和重氮转移、环化、酮还原酶催化、脱保护、氨基保护）得到中间体3。

图5.中间体3的合成路线二

4.2化学法

路线三^[1]：API原研公司报道，以甘氨酸甲酯（化合物22）和丙烯酸乙酯（化合物23）为原料，经5步反应（加成、环化、还原、手性拆分、氨基保护）得到中间体3。

图6.中间体3的合成路线三

路线^[2]：API原研公司报道，以3-氰基苯甲醛（化合物27）为原料，经2步反应（缩合、苯丙氨酸解氨酶催化）得到中间体4。

图7.中间体4的合成路线

路线二^[4]：目前报道的主要酶法路线，以化合物30为原料，经苯丙氨酸解氨酶催化得到中间体5。

路线一^[7]：目前主要报道，以D‑丝氨酸（化合物34）为原料，经4步反应（Boc保护、甲磺酰化、取代、氨解）得到中间体7。

图12.中间体7的合成路线二

图13.MK-0616的合成路线一

路线二^[1]：先合成中间体52和60，再制备得到MK-0616。

图14.MK-0616的合成路线二

路线三^[9]：以化合物61为原料，经多级酶联催化得到MK-0616。

图15.MK-0616的合成路线三

参考文献

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附：尚科生物可提供的MK-0616系列中间体