一、概述

枸橼酸托法替布（Tofacitinib citrate）是由辉瑞研发的全球首个获批上市的靶向JAK的口服药物。

1.1枸橼酸托法替布上市信息

1993年：辉瑞科学家首次发现JAK激酶在免疫信号通路中的关键作用，确立其为自身免疫病治疗核心靶点。

1996年：辉瑞通过高通量筛选，从数十万种化合物中找到JAK激酶抑制活性的先导分子，正式启动药物研发。

1997年：辉瑞与美国国立卫生研究院合作，聚焦JAK3选择性抑制，推进化合物结构优化。

1999年：辉瑞筛选得到CP-690550（托法替布），其晶体稳定、口服吸收好、对JAK有强效抑制，被确定为候选药物。

2001-2012年：托法替布完成临床试验，确认其对类风湿关节炎的显著疗效与安全性。

2012年11月：枸橼酸托法替布获FDA批准用于类风湿关节炎，成为全球首个口服JAK抑制剂；后续陆续获批银屑病关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、多关节型幼年特发性关节炎适应症；2016年2月推出缓释片（XR），提升用药便利性。

1.2 主要国家和地区的枸橼酸托法替布化合物及晶型专利情况

表1：主要国家和地区的枸橼酸托法替布化合物专利情况

表2：主要国家和地区的枸橼酸托法替布晶型专利情况

二、枸橼酸托法替布API分子的逆合成分析

根据逆合成分析，枸橼酸托法替布（化合物1）由A、B、C这3个关键片段组成，其两个手性中心均在片段A中，且基于片段C制备工艺相对简便，以下将重点介绍片段A的合成工艺路线，并简要总结片段B的合成路线。

三、枸橼酸托法替布关键片段A合成工艺路线

① 化学法

路线一（参考原研公司CN1729192A、Org. Process Res. Dev, 2003, 7, 115-120）：以4-甲基吡啶为原料，经6步反应（苄基保护与吡啶环还原、硼氢化-氧化、氧化、还原胺化、成盐、拆分）得到中间体2。

路线二（参考原研公司Org. Process Res. Dev, 2005, 9, 51-56）：以3-氨基-4-甲基吡啶为原料，经4步反应（酰化、氢化、甲基化、成盐拆分）得到中间体2。

PS：仅简单列举原研公司的化学法路线，其它化学法路线不再展开。

②化学-酶法

路线三：以1-苄基-4-甲基哌啶-3-酮为原料，经亚胺还原酶催化，得到中间体2。

尚科生物也开发了通过亚胺还原酶催化制备中间体2的方法，转化底物浓度达100g/L，转化率达95%以上，产物ee值达99.9%。

路线四：以1-苄基-4-甲基哌啶-3-酮为原料，经3步反应（转氨酶催化、甲基化、成盐）得到中间体2。

四、枸橼酸托法替布片段B合成工艺路线

路线：以路线：2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶为原料，经氯代反应得到中间体4。

路线：以4-氯吡咯并嘧啶为原料，经Ts保护得到中间体5。

五、枸橼酸托法替布的合成

路线（原研公司专利CN1325498C、CN101233138A）：中间体2和中间体3（或4、5）经4步（或5步）反应得到枸橼酸托法替布。

六、枸橼酸托法替布仿制药上市信息

自2019年起，正大天晴、华润双鹤、齐鲁制药、科伦药业等多家国内企业相继获批上市枸橼酸托法替布仿制药，具体信息见下表。

表3：枸橼酸托法替布仿制药上市信息（来源：摩熵医药）

参考文献

[1] 辉瑞公司. (1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-甲基胺的旋光拆分及其用于制备作为蛋白激酶抑制剂的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的应用: 中国1729192A [P]. 2006-02-01.

[2] David H. Brown Ripin, Stefan Abele, Weiling Cai, et al. Development of a Scaleable Route for the Production of cis-N-Benzyl-3-methylamino-4-methylpiperidine[J]. Org. Process Res. Dev, 2003, 7, 115-120.

[3] Weiling Cai, James L. Colony, Heather Frost, et al. Investigation of Practical Routes for the Kilogram-Scale Production of cis-3-Methylamino-4-methylpiperidines[J]. Org. Process Res. Dev, 2005, 9, 51-56.

[4] 华东理工大学. 亚胺还原酶突变体及其在制备托法替尼手性胺砌块中的应用: 中国118909992A [P].2024-11-08.

[5] 浙江乐普药业股份有限公司. 一种酶法合成手性枸橼酸托法替布中间体的方法: 中国113930404B [P].2023-10-13.

[6] 辉瑞公司. 吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、其中间体和合成方法: 中国101233138A [P].2008-07-30.

[7] 辉瑞公司. 新型结晶化合物: 中国1325498C [P]. 2007-07-11.

附：尚科生物医药（上海）有限公司提供的枸橼酸托法替布中间体